讲者：上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华教授
整理：刘建春
反复胚胎种植失败（RIF）目前无统一定义，移植至少3次新鲜或冷冻周期，并至少4个优胚，着床失败。移植优质胚胎3次以上或胚胎数目大于10个，着床失败。发生率10%。
母体因素：遗传、感染、解剖、内分泌、免疫、血凝等。
配子因素：女方高龄、过度COH、透明带异常、男方高龄、精子质量、精子碎片率等。
胚胎因素：辅助孵化、囊胚培养、输卵管配子移植、高龄RIF推荐PGS、多次自然流产胚胎染色体异常PGS等。
原因：母体因素，胚胎因素。从病因学角度来说，和复发性流产的病因学因素是一样的，母体因素包括遗传因素、解剖因素、自身免疫因素、内分泌因素、感染因素，和一半以上的不明原因，而这一半以上的不明原因中包括很重要的凝血异常因素。
RIF母体因素之遗传
每个做试管的患者，都会进行母体遗传因素的筛查，一定要做染色体的检查，这是处理诊断不明原因不孕症患者的临床操作常规。
临床常见的染色体异常包括：染色体平衡易位，罗伯逊易位，嵌合体/倒位/复制，单基因遗传病，多基因遗传病等等。每种染色体异常，都要给予相应的处理。
处理：第一步做遗传咨询，计算遗传概率。比如染色体平衡易位携带者，生殖细胞在减数分裂时可形成18种配子，与正常配子结合后形成18种合子，其中仅1种正常，1种为平衡易位携带者，其余均为异常而导致流产、死胎或畸形儿的出生，胚胎异常的几率很高，建议其做第三代的PGS/PGD。
比如同源性的罗伯逊易位携带者，理论上不能产生后代，建议其供卵，供胚胎或者领养。比如多态性的，嵌合比例较低的，流产风险小的，建议自己再行试孕。
RIF母体因素之解剖因素
常见的是结构的异常，临床遇到的比较困难的是宫腔粘连比较重的患者，内膜非常菲薄，但内膜薄不是绝对的因素，一定要看内膜的血供，之前临床遇到过两三例内膜只有4-5mm，也成功分娩的病例。因此血供比内膜的厚度更重要。
如果反复内膜菲薄，而且血供不好，内膜功能损伤严重的，只能是代孕了。另外目前越来越多见的输卵管积水，在移植前进行预处理非常关键。其他子宫畸形的，作为妇产科医生，处理起来都很得心应手。
如果有手术适应症的，首先选择手术治疗，如果不能处理的，只能代孕。
另外如果已经怀孕的，尽量不要做人流，会破坏子宫内膜，计生人员要加强避孕宣传。建议早婚早育，尽量不要做人流。
RIF母体因素之内分泌
包括多囊卵巢综合症、甲状腺功能异常、胰岛素抵抗、糖尿病、高泌乳素血症等，都会影响女性的生殖细胞。典型病例介绍：39岁女，结婚3年不孕后行IVF-ET10次未着床。完善相关检查，排除遗传、配子、感染、解剖因素，内分泌性激素PRL65.16，血糖7.9-10.8mmol/L。
诊断原发不孕，RIF-10，HPRL，DM。治疗就是降高泌乳素，降血糖，再备孕。这种患者长期高血糖，内皮细胞受损，凝血功能也会异常。第11次IVF-ET妊娠后，HCG大于20万，无胎心，清宫：绒毛芯片17三体。分析病因：取卵前没有控制血糖，高糖的环境中，卵母细胞的有丝分裂会受影响，染色体异常的几率很高。
血糖异常→卵细胞质量异常、淋巴细胞比例异常→子宫内膜呈现炎症状态，因此处理1、控制血糖后再行促排，改善卵子质量。2、糖尿病患者，免疫炎症状态严重，需要调节免疫紊乱，改善免疫炎症状态，利于胚胎着床。早在1995年就有相关文献报道。建议临床中不要忽略胰岛素和血糖的情况。
RIF母体因素之免疫
自身免疫性疾病筛查很重要。虽然有些争议反对免疫学的检查，但是从我们病人群的筛查，这种患者的自身抗体阳性率很高，我们门诊的患者抗体阳性率可以达到20%。抗体阳性并不代表她一定是自身免疫性疾病，抗β2糖蛋白抗体阳性4.6%，甲状腺抗体阳性率23%。
典型病例（Kwak-Kim医生的患者）：5次自然流产，3次PGS移植，均胎停。完善免疫学检查后，诊断明确的自身免疫性疾病，合并多囊卵巢综合症，经过治疗后，自然怀孕成功，后期结局非常好。
另一例典型病例：结婚10年，不避孕7年未孕，在当地移植4次不成功。分析当地化验报告符合典型的干燥综合征诊断，治疗后，患者3个月自然怀孕。只要病因明确，治疗有依据。采用的治疗方案是2008年林教授有关于干燥综合征患者的备孕指南共识。
自身免疫型治疗比较明确：小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制剂和抗凝疗法。细胞免疫紊乱，没有定论，我们主要是遵从Kwak-Kim医生的治疗方案，目前没有开展小剂量淋巴细胞主动免疫疗法，主要是静脉注射免疫球蛋白的方法。人
体的外周血有很多的淋巴细胞，淋巴细胞亚群的异常，比例的异常，功能的异常，势必会影响子宫内膜血管里相应的淋巴细胞亚群功能和结构的改变。当然，外周血淋巴细胞并不能代表子宫内膜母胎界面的淋巴细胞，但是它会影响到母胎界面的功能。
但哪些淋巴细胞会影响母胎界面的功能，Kwak-Kim教授提出的是：T细胞：Th17/Treg比值异常；CD4/CD8比值异常；TH1/TH2平衡向TH1偏移。B细胞：数量增加或活性升高。NK细胞：数量增加或活性升高；CD16+/CD16-比例上升；KIR受体谱表达异常。母胎免疫耐受平衡受母体免疫细胞的调控。
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